CAUSAS

Em 80-90% das vezes não é encontrada uma causa, sendo considera­da idiopática. Entretanto isso é difícil de quantificar, pois algumas alte­rações raras não são muitas vezes investigadas. Até 20% a 30% podem estar associadas a doenças autoimunes. Depois seguem as causas genéti­cas, geralmente ligadas ao cromossomo X.
Em cerca de 5% dos casos, ocorre a forma hereditária, em que a FOP pode ser prevista pelo histórico familiar. O restante ocorre de forma esporádica.

Causas Genéticas

1- Alterações cromossômicas ligadas ao cromossomo X

Síndrome de Turner: o desenvolvimento da gônada indiferenciada em ovário ocorre quando há ausência de cromossomo Y, sendo necessária a presença de somente um cromossomo X. Entretanto, é imprescindível a presença de genes do segundo X para a manutenção da função ovariana. Assim, a monossomia do cromossomo X (Síndrome de Turner) é a mais frequente causa de FOP de origem genética, com prevalência de 1:2.500 nascimentos. Geralmente é decorrente do cariótipo 45 X, no qual o cro­mossomo perdido em 80% dos casos é de origem paterna. Pode ser ainda causada por deleção parcial ou completa do braço longo de um dos cro­mossomos X. Alguns casos, pode ser devido a mosaicismo 46 XX / 45 X.
Geralmente vem acompanhado de alguns estigmas, como baixa es­tatura, tórax largo em barril, pescoço alado (com pregas cutâneas bila­terais), má-formação das orelhas, maior frequência de problemas renais e cardiovasculares.

Trissomia do cromossomo X: acomete 1:900 mulheres e leva a fa­lência ovariana.

Deleções do cromossomo X: deleções comprometem mais comu­mente o braço curto do cromossomo X (Xp) ou a região Xq13–25 do braço longo (região de maior importância para o funcionamento ovaria­no normal), causando em geral amenorreia primaria.

Translocações do cromossomo X: Translocações que envolvem a região Xq13–q26 também levam à apoptose oocitária com perda da função ovariana. Porém, outro segmento fora desta região foi definido como contendo o locus para a falência ovariana: FOP1 (Falência ovaria­na prematura 1), que compreende Xq26-qter. Translocações neste locus resultam em falência ovariana entre 24 e 29 anos. Outro segmento, de­finido como FOP2 (Falência ovariana prematura 2), Xq13.3-Xq22, causa disfunção ovariana mais precocemente, entre 16 e 21 anos.

2- Alterações gênicas ligadas ao cromossomo X

Síndrome do X Frágil (SXF ou FRAXA): é uma desordem genéti­ca considerada a causa mais frequente de retardo mental herdado. São indivíduos desabilitados intelectualmente e com várias alterações físi­cas (orelhas proeminentes, cara longa pelo excesso de maxilar vertical, palato arqueado e outras). Na população, apresenta uma incidência es­timada de 1/4.000 em homens e de 1/4.000 a 1/8.000 em mulheres. É causada pela inativação do gene FMR1 (fragile X mental retardation 1) no braço longo do cromossomo X (Xq27.3). A função principal deste gene é codificar a fragile X mental retardation protein (FMRP), uma proteína reguladora que se liga ao RNA mensageiro dos neurônios e células dendríti­cas. A não expressão da FMRP faz com que não exista uma ligação cor­reta entre sinapses, o que dá origem a um desenvolvimento deficiente do sistema nervoso. O gene FMR1 apresenta repetições da sequência de nucleotídeos CGG (citosina-guanina-guanina) na sua região 5’ não tra­duzida. O número de repetições CGG é altamente variável na população normal. Quando há mais de 200 repetições, ocorre hipermetilação da região promotora do gene FMR1 e consequentemente o silenciamento de sua transcrição. Em homens, em que só há 1 cromossomo X, isso determina a síndrome. Mulheres costumam apresentar quadros mais amenos, uma vez que têm o gene no outro cromossomo. Repetições entre 30 e 200 não causam esta doença, mas provocam re­percussões de gravidade variável, dependendo da faixa que se encontram.

Pré-mutação (55-200 repetições): homens podem apresentar um quadro neurodegenerativo tardio, que se manifesta após 50 anos e se carac­teriza por ataxia, tremor e déficit cognitivo (FXTAS – fragile X-associated tremor/ataxia syndrome). Em mulheres, tem prevalência de 1/300, e cur­sa com diminuição da fecundidade e uma insuficiência ovariana oculta (tem ciclos regulares, mas FSH aumentado, hormônio antimulleriano e inibina B diminuídos). Cerca de 20% dos casos têm insuficiência ovariana importante e geralmente a menopausa é antecipada em cinco anos. Na FOP familiar, a incidência desta pré-mutação está em torno de 13%, enquanto na FOP esporádica, em 0,8% a 7,5%.

Intermediário ou zona cinzenta (45-54 CGG repetições): são mulhe­res saudáveis com risco aumentado para FOP. Recentes estudos demonstraram que mesmo repetições entre 30 e 44 aumentam o risco de FOP.

Mutação do gene FMR2: este gene está na região Xq28, e seu si­lenciamento também ocorre devido ao aumento das repetições CGG, levando a quadro clínico semelhante ao da mutação do FMR1. É en­contrado em até 1,5% das mulheres com FOP e em somente 0,04% da população geral.

Mutação do gene da proteína morfogenética do osso (BMP15): esta proteína foi identificada em oócitos e é está envolvida com a foliculogê­nese e o crescimento das células da granulosa. O gene da BMP15 está localizado no Xp11.2, uma região também descrita como crítica para a manutenção da função ovariana. Mutação neste gene pode levar à ausên­cia de resposta oocitária e consequente falência ovariana.

3- Causas ligadas aos genes autossômicos

Diferentes genes autossômicos estão ligados à FOP pelo acúmulo de subs­tâncias tóxicas aos folículos com sua consequente depleção Estão ainda ligadas à FOP várias mutações e polimorfismos do re­ceptor de FSH e LH e inibina, que podem levar a quadros variáveis de resistência ovariana, e até mesmo FOP.
Há ainda outros inúmeros genes que podem estar associados, como:

QUADRO 22-2: GENES AUTOSSÔMICOS LIGADOS À FALÊNCIA OVARIANA PRECOCE

Causas autoimunes

A associação da FOP com doenças autoimunes é bem conhecida e pode atingir até 30% dos casos. As doenças autoimunes da tireoide es­tão presentes em até 20% dos casos de FOP, sendo que outras alterações tais como insuficiência adrenal, hipoparatireoidismo, diabetes mellitus, e hipofisite também são relatadas.

Existem algumas doenças genéticas que levam a quadros autoi­munes que podem estar associados à FOP. O gene AIRE (autoimmu­ne regulator) está localizado no cromossomo 21q22.3, e sua mutação leva a uma síndrome caracterizada por poliendocrinopatia autoimune-candidíase-distrofia ectodérmica (APECED), doença autossômica recessiva rara que se manifesta pela destruição dos tecidos endócrinos imunodependentes (principalmente hipoparatireoidismo e insuficiên­cia adrenal primária), candidíase e distrofia cutânea. Em 60% dos casos está associada à FOP.

Há ainda associação com doenças autoimunes não endócrinas, como púrpura trombocitopênica idiopática, vitiligo, alopecia, anemia perniciosa, lupus eritematoso sistêmico, síndrome de Sjögren, hepa­tite crônica ativa, anemia autoimune hemolítica, doença de Crohn e artrite reumatoide.

Apesar de a FOP estar relacionada com doenças autoimunes, a pre­sença de ooforite ao exame histológico encontra-se praticamente restri­ta aos casos de doença de Addison (insuficiência adrenal), ocorrendo em menos de 3% na ausência desta patologia.

A ooforite autoimune é caracterizada por infiltração linfocítica e cé­lulas plasmáticas ao nível das células hilares, teca interna dos folículos em crescimento e corpo lúteo. Na maioria dos casos, existe uma falta de folículos ovarianos e presença de fibrose. Cerca de 60-80% das pacientes com ooforite autoimune têm anticorpos antiadrenal (CYP21), com do­ença de Addison associada.

Causas iatrogênicas

Entre as causa iatrogênicas estão:

• As cirurgias pélvicas: se retira-se grande quantidade de tecido ova­riano, se prejudicam sua irrigação ou se provocam infecções graves;
• Quimioterapia: dependendo da droga utilizada, tempo e dose;
• Radioterapia pélvica: dependendo da quantidade de radiação e lo­cal;
• Embolização da artéria uterina: que pode levar à diminuição da função ovariana e FOP em até 14% dos casos.